Главная » Статьи » Избранные публикации

Депрессивные расстройства: достижения в медикаментозной терапии и перспективные направления фармакологического воздействия

ДепрессияЖурнал «Современная терапия Психических расстройств» / Архив / ТПР №3-2007 / Депрессивные расстройства: достижения в медикаментозной терапии и перспективные направления фармакологического воздействия (расширенный реферат)

Предисловие
Около 50 лет основными препаратами для лечения депрессий оставались трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО), однако только широкое внедрение в клиническую практику селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и других препаратов новой генерации позволило осуществить прорыв в фармакотерапии этого заболевания. На протяжении последних 10 лет изменились представления о механизмах развития депрессий, что повлекло за собой разработку новых средств для лечения этого заболевания.

СИОЗС
На сегодняшний день представлены следующие препараты группы: циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин.
Механизм действия этих лекарственных средств (ЛС) одинаков и связан с воздействием на серотониновый (5-HT) транспортер, а клинически значимые различия между ними касаются преимущественно периода полувыведения (Т1/2) и особенностей лекарственнных взаимодействий. Т1/2 флуоксетина и его активного метаболита составляет около 330 ч, в то время как у остальных СИОЗС он равен 15–30 ч [1]. Данный показатель исключительно важен, если пациента переводят с приёма СИОЗС на препарат другой группы, а также для оценки прогноза в случае развития серьёзных неблагоприятных побочных реакций (НПР), требующих немедленной отмены СИОЗС. С другой стороны, длительный Т1/2 позволяет повысить комплаентность, обеспечивая в некоторых случаях возможность приёма препарата только каждые 2 или 3 дня.
Следующее различие внутри группы СИОЗС состоит в разной степени селективности ингибирования обратного захвата (ОЗ) серотонина. Наиболее селективным в этом отношении является эсциталопрам, далее – циталопрам, сертралин, флувоксамин, пароксетин и флуоксетин [2, 3].
Некоторые СИОЗС обладают особыми свойствами: пароксетин оказывает наиболее выраженное антихолинергическое действие (в сравнении с другими СИОЗС); сертралин блокирует ОЗ дофамина [3].
СИОЗС ингибируют систему цитохрома Р-450 в печени, что предопределяет возможность фармакокинетических взаимодействий. Пароксетин ингибируют CYP2D6, флуоксетин – CYP2D6 и CYP 2C19, флувоксамин – CYP1A2, 3A4 и 2C19. На фоне приёма сертралина, циталопрама и эсциталопрама риск взаимодействий, связанный с ингибированием Р-450, считается минимальным [4].
Поскольку СИОЗС не блокируют холинергическую, гистаминергическую и адренергическую системы, связанных с этим побочных эффектов у СИОНЗС (в отличие от ТЦА) не наблюдается. Однако за счёт активирования различных подтипов серотониновых рецепторов имеют место типичные серотонинергические НПР. К ним относятся: гастроинтестинальные симптомы, такие как (тошнота (5-HT3-рецепторы), рвота (5-HT3), диарея (5-HT4), снижение аппетита (5-HT2) и уменьшение массы тела (5-HT2), неусидчивость и возбуждение (5-HT2), нарастание тревожности, нарушение сна (5-HT2) и сексуальная дисфункция (5-HT2). Кардиотоксичность, присущая ТЦА, у СИОЗС отсутствует, что актуально в случае суицидальной передозировки препарата.
В первых сравнительных исследованиях СИОЗС оказались настолько же эффективны, как и ТЦА, за двумя исключениями: флуоксетин был немного менее эффективен, чем ТЦА, у пациентов с высоким баллом по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D), а пароксетин имел меньшую эффективность у стационарных больных. Число выбывших из исследований было бЧльшим при приёме ТЦА, что отражало неблагоприятный спектр их побочных действий [5–7].
Более поздний мета-анализ [8] включил 102 рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) с участием в общей сложности 10 706 пациентов. В целом, никаких отличий в клинической эффективности между СИОЗС и ТЦА выявлено не было, однако ТЦА продемонстрировали тенденцию к большей эффективности у стационарных больных. Амитриптилин оказался более эффективным, чем СИОЗС, хотя это могло быть связано с некорректным изложением фактов в самой публикации. Переносимость ЛС была оценена в 95 РКИ (n = 10 553). СИОЗС (кроме флувоксамина) переносились лучше, чем ТЦА, с достоверно более низким уровнем отказов от дальнейшего приёма ЛС, в т. ч. из-за развития НПР.
В таблице 1 представлены данные по частоте НПР при приёме СИОЗС и ТЦА, полученные при мета-анализе 84 сравнительных исследований [9]. При применении СИОЗС чаще встречались тошнота, анорексия, диарея, инсомния, нервозность, тревога и возбуждение, что отражает типичный спектр побочных эффектов СИОЗС. СИОЗС-обусловленные НПР были дозозависимы. Приём ТЦА ассоциировался с такими НПР, как постуральная гипотензия, нарушение сердечной проводимости, повышение внутриглазного давления и задержка мочи, которые имеют решающее клиническое значение. Очевидно, что ТЦА-обусловленные НПР более опасны.
Другой, относительно небольшой мета-анализ включил 21 РКИ, в котором сравнили ТЦА и СИОЗС [10]. Показатель эффективности лечения составил 63,2 % для СИОЗС и 68,2 % для ТЦА (p = 0,038), разница в комплаентности отсутствовала (48,0 и 48,6 % соответственно). Достоверно большее число пациентов выбыло из исследований в группах ТЦА (30,9 % против 24,7 % из групп СИОЗС), в основном из-за развития НПР (22,4 % против 15,9 %).
Похожие результаты были получены при сопоставимости терапевтического эффекта: приём ТЦА вызывал больше проблем с переносимостью, а число ранних прерываний лечения из-за НПР колебалось в пределах 5–11 % для СИОЗС и 21–94 % для ТЦА [11].
При сравнении циталопрама, флуоксетина, флувоксамина, пароксетина и сертралина (анализ 20 краткосрочных исследований) никаких различий в эффективности выявлено не было, за исключением медленного начала действия флуоксетина [12]. Приём флуоксетина так же чаще ассоциировался с такими НПР, как возбуждение, потеря веса и дерматологические реакции. Большее число больных отказывалось от приёма флувоксамина и сертралина.
Не оказалось клинически значимых различий в эффективности и при сравнении СИОЗС с венлафаксином и миртазапином (мета-анализ 22 двойных слепых РКИ) [13].
Убедительно показана профилактическая активность сертралина при рекуррентной депрессии [14]. Следует отметить, что сертралин и венлафаксин остаются единственными из современных антидепрессантов, обладающих доказательной базой в плане удлинения ремиссий при депрессивных расстройствах.
Прерывание приёма СИОЗС может вызвать синдром отмены без вегетативного компонента. В проспективном исследовании 97 пациентов, прекративших приём СИОНЗС [15], синдром отмены развивался в среднем в течение первых 2 дней, причём его выраженность имела прямую зависимость от дозы препарата и длительности проводившегося лечения. Синдром отмены наиболее редко развивается у взрослых, принимавших препарат менее 5 недель. Симптомы больше выражены после отмены препарата с относительно коротким периодом полувыведения, например, пароксетина [16]. Симптомокомплекс может включать головокружение, головную боль, тошноту, вялость, диссомнию и аффективные нарушения [17, 18]. Симптомы могут быть купированы приёмом отменённого препарата и предупреждены назначением флуоксетина, поскольку он имеет длительный период полувыведения Т1/2. Синдром отмены следует дифференцировать от рецидива самЧй депрессии и от синдрома рикошета с более интенсивной симптоматикой [19].

Эсциталопрам
Циталопрам представляет собой рацемат право- и левовращающего (эсциталопрам) энантиомеров в соотношении 1:1, однако только левовращающий энантиомер обладает способностью ингибировать ОЗ серотонина [20], что и послужило причиной его введения в практику как отдельного препарата. Эсциталопрам наиболее селективен из всех СИОЗС: отношение степени ингибирования ОЗ серотонина к ОЗ норадреналина у этого препарата составляет 7 тыс., что больше, чем у циталопрама (4 тыс.) [21]. В сравнительных исследованиях эсциталопрам в дозе 50 % от дозы циталопрама оказался более эффективным, что дало основание предположить наличие угнетающего воздействия правовращающего энантиомера на левовращающий [22, 23].
Так же предполагается [24], что эсциталопрам не только обратимо ингибирует белок-транспортер серотонина, но и изменяет его структуру, взаимодействуя со специфическим сайтом, что и обеспечивает более выраженное антидепрессивное действие. Если упомянутый сайт протеина уже будет занят правовращающим энантиомером, то подобных изменений в структуре не произойдёт, и антидепрессивный эффект снизится.
В исследовании R.J. Bielski были использованы фиксированные дозы эсциталопрама (20 мг/сут) и венлафаксина (225 мг/сут) длительного высвобождения [25]. Оба препарата показали одинаковую эффективность, однако тенденция к более глубокой редукции симптоматики была у больных группы эсциталопрама. Так же эсциталопрам лучше переносился. Похожие данные были получены в исследовании S.A. Montgomery и соавт. [26].
В сравнении эсциталопрама с сертралином не было обнаружено никаких значимых отличий в эффективности и переносимости [27].
Совместный анализ пяти наиболее авторитетных мета-анализов позволяет заключить, что: 1) эсциталопрам более эффективен, чем циталопрам в эквивалентной дозе [28–32]; 2) эта разница наиболее чётко прослеживается у больных с тяжёлой депрессией [28, 29, 31, 32]; 3) эсциталопрам вызывает более быстрый ответ на лечение в сравнении с плацебо и эквивалентными дозами циталопрама [28, 32] (табл. 2).
Преимущественная эффективность эсциталопрама над циталопрамом напрямую зависит от тяжести начальной симптоматики депрессии: чем тяжелее депрессия, тем выраженнее эффект эсциталопрама в сравнении с другими препаратами [29]. С целью верификации этой гипотезы больные были разделены по тяжести начальной симптоматики, а степень редукции симптомов по MADRS (оценочная шкала для депрессий Монтгомери-Асберга) была оценена в каждой из 4 образованных групп отдельно. Полученный результат подтвердил выдвинутое предположение (рис. 1).

Ингибитор обратного захвата дофамина и норадреналина – бупропион
Бупропион – единственный антидепрессант с двойным влиянием на систему переноса норадреналина и дофамина, пригодный к использованию [33]. Препарат не воздействует на серотонинергическую систему.
Бупропион и его активные метаболиты ингибируют ОЗ норадреналина и дофамина путем блокады белков-переносчиков [33]. Эффекты на дофаминовый транспортер опосредуются также через раннее начало экспрессии гена c-fos в нейронах [34]. Бупропион приводит к торможению возбуждения в стволе мозга и locus coeruleus параллельно с повышением концентрации норадреналина и дофамина в nucleus accumbens [33].
Бупропион не ингибирует МАО и не связывается с постсинаптическими гистамин-, серотонин-, адрен-, дофамин-, ацетилхолинергическими рецепторами [33].
Обычная лекарственная форма препарата требует трёхкратного назначения в сутки (одобрена в США в 1989 г.), форма с замедленным высвобождением требует двухкратного назначения в сутки (одобрена в 1996 г.), форма со сверхдлительным высвобождением (бупропион-XL) требует однократного приёма 450 мг в сутки (одобрена в 2003 г.), причём все режимы дозирования биоэквиваленты [33].
Бупропион имеет два активных метаболита – гидроксибупропион и треогидробупропион, каждый из которых обладает примерно половинной активностью в сравнении с самим бупропионом [35]. Бупропион не метаболизируется с помощью CYP2D6 и не ингибирует этот фермент, однако гидроксибупропион может накапливаться при недостаточной активности CYP2D6. Комбинация бупропиона и флуоксетина может спровоцировать делирий и судорожный припадок (механизм неясен). Комбинация этих препаратов может активировать печёночные ферменты у пожилых. Карбамазепин является индуктором метаболизма бупропиона, вальпроат же не обладает подобным свойством.
По эффективности бупропион не уступает СИОЗС как у стационарных, так и у амбулаторных пациентов с глубокой депрессией [33, 36, 37]: уровень достижения ремиссий в группах бупропиона и СИОЗС составлял 47 % против 36 % в группе плацебо. В одном плацебо-контролируемом исследовании, длившемся 1 год, показана эффективность препарата в предупреждении рецидивов депрессии [38].
К наиболее распространненным НПР (встречаются более чем у 5 % больных при приёме 200–400 мг бупропиона SR в плацебо-контролируемых исследованиях) относят головную боль, головокружение, запор, сухость во рту, тошноту, инсомнию [40]. Сыпь, тошнота, возбуждение чаще всего становятся причиной отказа от дальнейшего приёма препарата. В целом, число пациентов, отказавшихся от продолжения лечения в РКИ (в т. ч. из-за НПР) составляет менее 10 %. При увеличеснии дозы риск развития судорожного синдрома возрастает сушественно. При применении лекарственной формы с замедленным высвобождением судорожный синдром встречается аналогично соответственному показателю для СИОЗС [39].Особенность бупропиона заключается в меньшей частоте возникновения сексуальных расстройств в сравнении с СИОНЗС. В единичных исследованиях [41] и в объединённом анализе [36] уровень оргазмических расстройств, патологии сексуальной возбудимости на фоне бупропиона были более редкими, чем при применении СИОЗС и плацебо (рис. 2).
В качестве других возможных показаний к назначению бупропиона могут рассматриваться: лечение никотиновой зависимости, синдрома дефицита внимания и гиперактивности у детей и ожирение [33]. Эффективность препарата при тревожных расстройствах не изучалась.

Миртазапин – норадренергический и специфический серотонинергический препарат
Миртазапин – тетрациклический антидепрессант – представляет собой рацемат, оба энантиомера которого фармакодинамически активны [42].
Миртазапин блокирует ауто- и гетеро- α2-адренергические рецепторы, что способствует высвобождению норадреналина и серотонина. Параллельно, препарат улучшает серотонинергическую нейротрансмиссию двуми взаимодополняемыми путями: повышение уровня норадреналина приводит к стимуляции синтеза серотонина (через активацию α1-адренорецепторов); этот эффект облегчается одновременной блокадой гетеро- α2-адренорецепторов на серотонинергических нервных окончаниях. Дополнительно, 5-HT2- и 5-HT3-серотониновые рецепторы, активация которых ведет к развитию некоторых НПР, блокируются миртазапином [42], а свободными остаются только 5-HT1-рецепторы, с которыми связывают антидепрессивную активность препарата [43].
Миртазапин обладает большим аффинитетом к Н1-гистаминовым рецепторам и низким сродством к дофаминовым рецепторам, а также является слабым холинолитиком [42]. Препарат снимал болевую чувствительность в эксперименте на мышах (возможно, механизм реакции связан с опиоиднми рецепторами).
Биодоступность миртазапина составляет 50 %, главным образом в связи с потерями при первичном метаболизме в слизистой оболочке кишки и печени. Т1/2 составляет 20–40 ч. Линейная фармакокинетика прослеживается для однократной дозы 15–80 мг. Препарат метаболизируется с участием цитохрома Р-450 (CYP1A2 (незначительно), CYP2D6 и CYP3A4 (главный путь метаболизма)), но эти ферменты не ингибируются миртазапином на клинически значимом уровне [42], что дополняет благоприятный профиль фармакокинетических взаимодействий.
Клинические исследования показали сопоставимую эффективность миртазапина с другими антидепрессантами – амитриптилином, тразодоном, кломипрамином, доксепином, флуоксетином, пароксетином, циталопрамом, венлафаксином, сертралином [42], хотя миртазапин демонстрировал некоторые преимущества на отдельных этапах лечения (в основном, более быстрое развитие эффекта, которое не было связано с седативным эффектом препарата) [44–46]. Длительные исследования (до 2 лет) продемонстрировали, что миртазапин столь же эффективен, как амитриптилин, циталопрам и пароксетин у пациентов с тяжёлой депрессией [42 ,47]. Результаты мета-анализов подтверждают сравнимость антидепрессивного эффекта ТЦА и миртазапина [48, 49].
К наиболее частым НПР миртазапина (встречаются у 10–30 % пациентов) относят сонливость в начале лечения и увеличение массы тела (объясняется блокадой Н1-рецепторов), генерализованные и локальные отеки, головокружение, головную боль, запор [50]. Головокружение, сухость во рту и увеличение массы тела встречаются так же часто, как и при приеме ТЦА [42, 50]. Седация наблюдается чаще при использовании миртазапина; при приёме более высоких доз она компенсируется за счёт норадренергической стимуляции [51]. В сравнении с СИОЗС миртазапин реже вызывает сексуальную дисфункцию [42], а в сравнении с ТЦА реже вызывает судорожные припадки. Уровень артериального давления и показатели сердечной деятельности не изменяются [42].

Селективные ингибиторы ОЗ норадреналина и серотонина

На сегодняшний день представлены 3 препарата этой группы: венлафаксин, дулоксетин, милнаципран, причём все препараты обладают схожей эффективностью [52]. Венлафаксин демонстрирует лишь тенденцию к более быстрому и частому достижению ремиссии при депрессии, хотя при мета-анализе рандомизированных исследований, по частоте достижения эффекта венлафаксин и дулоксетин неотличимы{53]. При лечении глубокой депрессиии милнаципран, вероятно, не отличается по эффективности от СИОЗС [54].

Венлафаксин
Венлафаксин является рацематом R- и S-энантиомеров, причём оба обладают фармакологической активностью [55, 56]. Главный метаболит – О-десметилвенлафаксин, уровень которого в плазме крови выше, чем венлафаксина, – обладает аналогичной антидепрессивной активностью [57], в связи с чем, возможно, скоро будет представлен в качестве отдельного препарата.
Венлафаксин ингибирует белок-транспортер серотонина, а в высоких дозах – также транспортер норадреналина. При этом препарат не обладает сродством к мускариновым, адренергическим, гистаминергическим, 5-HT1- и 5-HT2-серотониновым рецепторам [58, 59].
Т1/2 венлафаксина составляет 5 ч, а О-десметилвенлафаксина – 11 ч. Связывание венлафаксина с протеинами плазмы составляет 27 %, что значительно ниже, чем у СИОЗС (например, у флуоксетина – 94 %, пароксетина – 95 %). Поскольку венлафаксин ингибирует CYP2D6, это может препятствовать нормальному метаболизму других ЛС, метаболируемых этим проферментом [60].
Большинство исследований показали сходную эффективность венлафаксина и других антидепрессантов [61–66].
В сравнении с сертралином [67] и эсциталопрамом [68], венлафаксин демонстрирует аналогичную с этими препаратами эффективность при лечении больных тяжёлыми депрессиями и в улучшении качества их жизни. Один из мета-анализов показал преимущество венлафаксина над СИОЗС [69], однако в анализ были включены только исследования с применением флуоксетина и пароксетина, и полученные результаты нельзя экстраполировать на все СИОЗС. Крупный мета-анализ объединил результаты 33 РКИ с участием пациентов с глубокой депрессией, принимавших венлафаксин, флуоксетин, пароксетин и флувоксамин. Уровень ремиссий при приёме венлафаксина составил 45 %, при приёме СИОЗС – 35 %, а в группе плацебо-контроля – 25 % [70]. Похожие результаты (бЧльшая эффективность венлафаксина в сравнении с СИОЗС) были продемонстрированы в других крупных мета-анализах [71–73].
Мета-анализ [70] был подвергнут критике, поскольку в нём венлафаксин сравнивался с СИОЗС в низких дозах, что не могло не сказаться на полученных результатах. Это обстоятельство послужило причиной проведения авторами нового, более корректного исследования [74], однако полученый результат оказался аналогичным. Глубина эффекта и частота ремиссий были выше при применении венлафаксина. Был сделан вывод, что венлафаксин является действительно более эффективным антидепрессантом в сравнении с СИОЗС.
Параллельно появились сообщения об отсутствии значимых различий в эффективности между антидепрессантами второй генерации [75] и лишь незначительных (но статистически достоверных) преимуществах венлафаксина и сертралина в сравнении с флуоксетином. Решающим критерием в подобных противоречивых ситуациях становится скорость наступления клинически значимого эффекта, и венлафаксин в этом отношении имеет очевидные преимущества [70, 76]. В частности, выраженный эффект при приёме высоких доз венлафаксина наблюдается уже через 1–2 недели приёма (в сравнении с плацебо) [77]. Схема с быстрым наращиванием суточной дозы венлафаксина до 375 мг/сут позволяет добиться стойкого клинического эффекта уже за 1 неделю терапии [78].
Так же недостаточно данных о продолжительности ремиссий при лечении венлафаксином в сравнении с СИОЗС [52]. При длительном приёме венлафаксина (12 месяцев) [79] только 22 % пациентов перенесли рецидив депрессии, в то время как в группе плацебо этот показатель составил 55 % (p < 0,001), что говорит в пользу возможности использования препарата для поддерживающей терапии с целью профилактики рецидивов депрессии.
Интересно отметить, что в одном из мета-анализов, объединивших 3 273 больных в группе венфалаксина из группы СИОЗС и 932 больных в группе плацебо [80], продемонстрирована преимущественная эффективность венлафаксина в редукции соматических симптомов по шкале HAM-D в сравнении с СИОЗС и плацебо.
Профиль переносимости венлафаксина отражает его фармакодинамику: с одной стороны, встречаются серотонинергические (тошнота, рвота, сексуальная дисфункция и др.), с другой – норадренергические НПР (потливость, сухость во рту, увеличение частоты сердечных сокращений и артериального давления) [50]. Отмечено, что повышение артериального давления испытывают примерно 3 % пациентов, причём этот эффект, скорее всего, носит дозозависимый характер [60].
Венлафаксин не вызывает седации и антихолинергических НПР [50]. Число прерывающих лечение такое же, как и при лечении другими антидепрессантами второй генерации [50]. Одним из опаснейших осложнений является тяжёлая гипонатриемия (встречается крайне редко), которая приводит к синдрому неадекватной гиперпродукции антидиуретического гормона, особенно при условии исходно низкого уровня натрия (например, при сопутствующем приёме диуретиков) [50].

Дулоксетин
Дулоксетин также является типичным представителем группы СИОЗНС и ингибирует реаптейк норадреналина и серотонина in vitro и in vivo [81], при этом обладает низким сродством к другим нейрорецепторам (в частности, Н1-гистаминовым, 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT1D-серотониновым, D2-дофаминовым и опиоидным) [82]. В одном из исследований влияние дулоксетина на ОЗ норадреналина осталось недоказанным [83].
После приёма 20, 30 и 40 мг препарата средний клиренс составляет 114 л/ч (44–218 л/ч), объём распределения – 1943 л (803–3531 л). Биодоступность равна 50 % (32–80 %) за счёт эффекта первого прохождения через печень [84]. Т1/2 составляет 9,2–19,1 ч (в среднем 12,5 ч). В обозначенных дозах препарат обладает линейной кинетикой. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови – 6 ч [84, 85]. Приём пищи, возможно, ведёт к снижению уровня максимальной концентрации, площади под кривой концентрация–время и увеличению времени достижения максимальной концентрации, что может иметь клиническое значение [85].
Дулоксетин метаболизируется при участии ферментов CPY2D6 и CYP1A2. Препарат является умеренным ингибитором цитохрома CPY2D6, но в дозе до 60 мг не влияет на метаболизм препаратов с участием изофермента CPP1A2. Данные о воздействии дулоксетина на другие ферментные системы отсутствуют [86].
Эффективность препарата при депрессии была изучена в 6 плацебо-контролируемых исследованиях [87], причём в четырёх из них было обнаружено превосходство дулоксетина, а в двух других – отличий от группы контроля выявлено не было. В открытом исследовании показана профилактическая активность препарата в дозе 80–120 мг при длительном приёме (более 52 недель) [88].
Число отказов от приёма препарата из-за НПР в РКИ (14,6 %) было аналогично таковому при лечении СИОЗС (табл. 3).
При сравнении эффективности дулоксетина (80 или 120 мг/сут, n = 711), пароксетина и флуоксетина (20 мг/сут, n = 429), а также плацебо (n = 516), оказалось, что статистически значимое превосходство в плане улучшения симптомов депрессии по шкале HAM-D имеет дулоксетин, в т. ч. в группах с изначально более тяжёлой депрессией (рис. 3) [37, 89].
Дулоксетин оказался эффективен при соматических (в т. ч. болевых) симптомах у пациентов с глубокой депрессией [90–92], что может быть связано с ингибированием ОЗ норадреналина. Редукция соматических проявлений депрессии при лечении препаратом убедительно показана в последующем анализе 6 двойных слепых РКИ [93], при этом более выраженной активности у пациентов с меланхолией выявлено не было.
Дулоксетин можно использовать при стрессовом недержании мочи [86] и болевом синдроме на фоне диабетической периферической нейропатии [94]. Опубликованы данные о позитивном влиянии препарата у пациентов с фибромиалгией [95].

Селективные ингибиторы ОЗ норадреналина (СИОЗН)

К препаратам группы относятся томоксетин, атомоксетин, ребоксетин. Несмотря на предварительные данные, наличие антидепрессивной активности, после крупномасштабной II фазы клинических испытаний изучение томоксетина было остановлено [96]. Атомоксетин продемонстрировал эффективность при лечении синдрома гиперактивности с дефицитом внимания [97] и был одобрен для применения по этому показанию как первый препарат без психостимулирующей активности.

Ребоксетин
До настоящего времени ребоксетин остается единственным СИОЗН, одобренным FDA и EMEA в качестве антидепрессанта. Препарат является сильным и высокоселективным ингибитором ОЗ норадреналина и оказывает лишь незначительное влияние на ОЗ серотонина, а также обладает слабым аффинитетом к мускариновым, Н1-гистаминовым, α1-адренергическим и D2-дофаминовым рецепторам [98].
Ребоксетин быстро всасывается при приёме внутрь, имеет линейную кинетику в дозе до 12 мг/сут. Биодоступность составляет 94,5 %, максимальная концентрация в плазме достигается через 2–4 ч [99]. Т1/2 равен 13 ч. Длительный приём и пол пациента не влияют на фармакокинетику [100]. Более 97 % препарата связывается с белками плазмы. Ребоксетин преимущественно метаболизируется при участии цитохрома CYP3A4 [99]. У пациентов с нарушением функции печени утяжеление течения процесса [100] и нарастание плазменных концентраций препарата [99] не описаны. Главным путём метаболизма ребоксетина является печёночный, небольшая часть выводится с мочой. Тем не менее, у пожилых лиц и пациентов с нарушением функции почек может потребоваться коррекция дозы препарата.
Ребоксетин продемонстрировал эффективность при лечении депрессий в большинстве РКИ в сравнении с плацебо и основными антидепрессантами [101, 102]. Эффективны короткие и длительные курсы лечения препаратом при всех степенях тяжести депрессии.
В сравнении с плацебо ребоксетин обладает значительно большей эффективностью у госпитализированных больных с глубокой депрессией [103]. Анализ проспективных РКИ ребоксетина в дозе 8–10 мг в течение 4–8 недель показал статистически значимую редукцию симптомов по шкале HAM-D [104].
В двойном слепом сравнительном исследовании ребоксетина и имипрамина при депрессиях по шкалам MADRS и CGI была показана одинаковая эффективность обоих препаратов [105]. В подгруппах пациентов с меланхолической депрессией выявлено преимущество ребоксетина над имипрамином [106].
В сравнении с СИОЗС ребоксетин показал аналогичную эффективность. Так, в одном из исследований пациенты с депрессией получали 8–10 мг/сут ребоксетина или 20–40 мг/сут флуоксетина в течение 8 недель. Эффективность обоих ЛС оказалась аналогичной, но ребоксетин обнаружил преимущество в степени редукции симптомов по шкале HAM-D у больных с тяжёлой депрессией [107]. Сравнимая эффективность ребоксетина и флуоксетина показана в аналогичном по дизайну исследовании (n = 381) [108]. При сопоставлении ребоксетина и сертралина в течение 5 недель также не было выявлено различий в эффективности [109].
РКИ демонстрируют особую активность ребоксетина в некоторых подгруппах больных. Например, при лечении ребоксетином больных старше 65 лет (n = 347) в течение 8 недель в дозе 4–6 мг/сут не выявлено отличий в эффективности в сравнении с имипрамином в дозе 50–100 мг/сут [110]. У пациентов с постинсультной депрессией выявлено преимущество циталопрама при тревожной депрессии и ребоксетина при заторможенной депрессии [111, 112].
Ребоксетин хорошо зарекомендовал себя при профилактике рецидивов депрессии, что показано в плацебо-контролируемом исследовании (n = 283), продолжавшемся 46 недель [113].
Ребоксетин демонстрирует хорошую переносимость и безопасность, в том числе в сравнении с ТЦА. Терапия СИОЗН не сопровождается увеличением риска судоророжного синдрома, ортостатической гипотензии и других кардиоваскулярных осложнений. Повышенная потливость, запор и сухость во рту – наиболее частые НПР у пациентов, принимающих ребоксетин [114]. Препарат может вызвать психомоторное возбуждение, нервозность, беспокойство, гастроинтестинальные расстройства и сексуальную дисфункцию [106]. Так же типичны (благодаря норадренергической активации) тремор и неусидчивость, иногда сопровождающиеся нарушениями сна. Реже отмечаются тахикардия и гипертензия.

Ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО)
Эффективность всех необратимых ИМАО при депрессии аналогична таковой для ТЦА у амбулаторных больных [115]. У стационарных пациентов ТЦА более эффективны, чем фенелзин и изокарбоксазид. Ответ на лечение необратимыми ИМАО выше у пациентов, страдающих депрессией с анергическим компонентом и атипичными чертами [115–117]. Необратимые ИМАО рассматриваются преимущественно как препараты второй линии в связи с потенциальной опасностью развития тяжёлых НПР [118].
Применение ИМАО наиболее оправдано при резистентной к ТЦА депресии как при монотерапии, так и в сочетании с ТЦА, что подтверждается данными ретроспективных исследований [119–121]. Предложенная тактика наращивания дозы ИМАО (в частности, транилципромина) [122] при рефрактерной депрессии не нашла значимого подтверждения.
Ингибитор МАО-В селегилин, который преимущественно используется в комбинированной терапии болезни Паркинсона, чаще демонстрирует умеренный антидепрессивный эффект [123, 124], однако препарат одобрен FDA в виде трансдермальной формы в качестве антидепрессанта.
Обратимые ИМАО-А (моклобемид, брофаромин) считаются сравнимыми по эффективности с ТЦА и СИОЗС, но отчасти менее активными, чем необратимые ИМАО [125]. Высокие дозы моклобемида могут быть более эффективны при тяжёлых депрессиях [125].

Агомелатин – агонист мелатониновых и селективный антагонист серотониновых рецепторов
Многочисленные исследования у животных и клинические испытания у больных депрессией дают основание полагать, что агомелатин, сильный специфический агонист MT1- и MT2-мелатониновых рецепторов [126] и антагонист 5-HT2C-серотониновых рецепторов [127] в ЦНС, обладает антидепрессивной активностью [128]. Как и мелатонин, препарат обладает также антагонистическим дофаминергическим влиянием, связанным с вовлечением стриальных ГАМК-ергических механизмов [129].
Плазменные концентрации после приёма 30–120 мг агомелатина достигают максимума через 30 мин [130]. Связывание с белками крови составляет 75–95 % [131]. Препарат метаболизируется преимущественно с участием ферментов CYP1A2, CYP2C9 и, в меньшей степени, CYP1A1 [130].
В некоторых РКИ продемонстрирована хорошая антидепрессивная активность и переносимость агомелатина [132–134] в сравнении пароксетином, венлафаксином и плацебо. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании стационарных пациентов с депрессией по изучению режима дозирования [135, 136] сравнили две дозы агомелатина (однократно внутрь вечером в течение 4–8 недель). Оказалось, что пациенты, получавшие 5 мг/сут агомелатина, показали тенденцию к большей выраженности клинических эффектов: в группе низкой дозы редукция симптомов по шкале MADRS составила 51,8 %, тогда как в группе высокой дозы (100 мг/сут) – только 41,1 %.
В межнациональном многоцентровом РКИ (n = 711) [132] пациентов с депрессией в возрасте 18–65 лет после обязательного недельного вводного приёма плацебо и исключения положительных плацебо-реакторов рандомизировали на приём агомелатина (1, 5 или 25 мг/сут) однократно внутрь вечером, пароксетина (20 мг/сут) однократно утром или плацебо. Оказалось, что достоверная эффективность была только у агомелатина в дозе 25 мг/сут, в остальных дозах активность не отличалась от плацебо. В противовес пароксетину (стойкий эффект через 4 недели приёма), агомелатин в дозе 25 мг/сут давал такой же эффект уже через 2 недели лечения.
Другое двойное слепое РКИ [137] показало, что уровень длительных ремиссий при приёме агомелатина 25 мг/сут составляет 52,7 %, а в группе пароксетина 20 мг/сут – 61,9 %, хотя через 12 недель (в периоде отмены лечения) статистическая разница в достигнутом эффекте не наблюдалась. Агомелатин в этом РКИ не приводил к развитию синдрома отмены после прекращения лечения.
При сравнении агомелатина и венлафаксина (n = 276) уровень ремиссий при лечении этими препаратами оказался сопоставимым и составил 56,9 % и 59,7 % соответсвенно [134].
Агомелатин обладает лучшей переносимостью, чем СИОЗС и СИОЗН. Чаще, чем в группах плацебо, встречаются такие НПР, как головкружение, назофарингиты, грипп [134].

Новые фармакологические подходы к лечению депрессий


Серотонинергические антидепрессанты

Представителем этой группы является гепирон – парциальный агонист 5-HT1A-серотониновых рецепторов. В исследованиях на животных у препарата выявлены анксиолитические и антидепрессивные свойства [138,139]. Проведено только три двойных слепых РКИ. В одном – гепирон и имипрамин были эффективнее плацебо в редукции степени выраженности симптомов депрессии по шкале HAM-D через 6 и 8 недель соответсвенно [140]. Терапия гепироном показала лучшую переносимость и тенденцию к меньшему числу выбывших из исследования в сравнении с имипрамином.
В РКИ с участием амбулаторных больных (n = 145) с использованием низких (10–50 мг) или высоких (20–100 мг) доз гепирона применение более высоких доз сопровождалось более выраженным эффектом по шкале HAM-D в сравнении с плацебо уже в течение первых 7 дней лечения. Из осложнений терапии отмечали головную боль, тошноту, сонливость или бессонницу [141].
В РКИ с участием пациентов со средней или тяжёлой депрессией (n = 209) гепирон в дозе 20–80 мг/сут продемонстрировал эффективность в течение 56 дней терапии [142].
Несмотря на то, что эти предварительные исследования подтвердили антидепрессивную активность гепирона, дальнейшая разработка препарата производителем была прекращена. Так же остановлено изучение серотонинергических препаратов ипсапирона, флезиноксана и тандоспирона.

Антагонисты рецепторов тахикинина (neurokinin receptors, NK)
При разработке новых подходов в фармакотерапии депрессии было обращено внимание на роль представителя пептидного семейства тахикининов – субстанции Р [143, 144]. Тахикининовые NK1-рецепторы специфичны к субстанции Р и локализуются совместно с рецепторами к моноаминам в некоторых отделах ЦНС [144]. Некоторые NK1-антагонисты могут использоваться в качестве противорвотных средств [144]. Из-за отсутствия доказательной базы препараты пока не разрешены к применению FDA и EMEA в качестве антидепрессантов.
В двойном слепом РКИ NK1-антагонист сравнили с СИОЗС и показали его превосходство над плацебо [143]. В некоторых исследованиях показана эффективность NK1-антагонистов в комбинированной терапии депрессии [145]. NK1-антагонисты могут стать новым классом антидепрессантов с хорошей переносимостью. Типичными и невыраженными НПР являются головная боль, сонливость, тошнота, утомляемость и слабость [143].

Стратегия воздействия на питуитарную адреналовую систему

Антагонисты рецепторов CRH1 (corticotropin-releasing hormone receptors)
У больных депрессией изучался только один антагонист CRH1-рецепторов, расположенных в гипоталамусе. В открытом исследовании клинически значимая редукция симптоматики по шкалам HAM-D и HAM-A отмечалась в течение 4 недель лечения [146]. После постепенной отмены препаратов было обнаружено некоторое усиление депрессивной симптоматики. Активность питуитарной адреналовой системы не изменялась, что подтверждало селективность препарата в отношении именно CRH1-рецепторов и отсутствие влияния на CRH2-рецепторы. К концу исследования было обнаружено некоторое ухудшение течения депрессии. Дальнейшее изучение препарата было прекращено в связи с повышением уровня печёночных ферментов на фоне его приёма.
Из-за недостатка двойных слепых РКИ вопрос о целесообразности фармакотерапевтического воздействия на CRH1-рецепторы in vivo до сегодняшнего дня остается открытым.

Ингибиторы синтеза стероидов
Имеются сведения об антидепрессивном эффекте препаратов-ингибиторов синтеза стероидов. Так, в открытых исследованиях и отдельных наблюдениях сообщалось об антидепрессивном действии фунгицида кетоконазола [147–152]. В РКИ по изучению предполагаемого свойства кетоконазола этот эффект был обнаружен только у пациентов с повышенным уровнем естественных глюкокортикоидов и отсутствовал у лиц с нормальным их содержанием [153]. Другое двойное слепое РКИ с участием резистентных к традиционной терапии пациентов с депрессией показало недостаточную эффективность кетоконазола [154].
В отдельных наблюдениях и открытых исследованиях была показана антидепрессивная активность метирапона [147, 150, 155, 156]. В исследовании с участием 8 стационарных пациентов отмечена редукция симптомов по шкале MADRS более чем на 50 % в течение 2 недель лечения [157]. Добавление метирапона к серотонинергическим антидепрессантам приводило к достоверному нарастанию антидепрессивного действия [158]. Тем не менее, доказательств антидепрессивной эффективности кетоконазола и метирапона недостаточно.
Существенным ограничением терапии ингибиторами синтеза стероидов является высокий риск развития недостаточности надпочечников и необходимость заместительной терапии гидрокортизоном [157]. У пациентов с гиперкортизолемией и тяжёлой депрессией эти препараты могут быть использованы в случае выраженной резистентности к традиционным антидепрессантам, хотя на сегодняшний день нет информации об отдаленных результатах предлагаемого подхода.

Нейроактивные стероиды
Нейроактивные стероиды модулируют активность нейротрансмиттерных рецепторов [159] и демонстрируют антидепрессивные и анксиолитические свойства в экспериментах у животных [160, 161]. Антидепрессанты, в частности СИОЗС, увеличивают концентрацию эндогенных нейроактивных стероидов в различных участках головного мозга [159], что может вносить вклад в их терапевтическое действие. Однако синтетические аналоги нейроактивных стероидов ещё не разрешены к применению у человека.
Интересен дегидроэпиандростерон – нейроактивный стероид, который является блокатором ГАМКА-рецепторов и антагонистом глюкокортикоидных рецепторов [159, 162, 163]. Открытое исследование [164] указало на возможное антидепрессивное действие дегидроэпиандростерона [164}. Первое двойное слепое РКИ продемонстрировало достоверно большую редукцию симптомов по шкале HAM-D у пациентов с депрессией при лечении дегидроэпиандростероном в комбинации с традиционными антидепрессантами [163]. С другой стороны, известно, что уровень дегидроэпиандростерона выше у больных депрессией, чем у здоровых добровольцев [165], что противоречит предположению о возможности назначения препарата при депрессивных расстройствах.

Антагонисты глюкокортикоидных рецепторов
Синтетические антагонисты глюкокортикоидных рецепторов блокируют эффекты кортизола. Антагонистом глюкокортикоидных рецептеров и рецепторов прогестерона является мифепристон, используемый в ряде стран для прерывания беременности в I триместре. В отдельных случаях препарат редуцировал депрессивные симптомы у пациентов, резистентных к терапии антидепрессантами [166]. Открытое исследование у пациентов с психотической (бредовой) депрессией продемонстрировало заметную редукцию симптоматики по шкале BPRS у большинства пациентов [167]. Коренное улучшение состояния наблюдалось уже после 7 дней приёма высоких доз мифепристона. Плацебо-контролируемая серия приёмов мифепристона у 5 пациентов, страдающих психотической депрессией, показала редукцию симптомов по шкале HAM-D на 26 % [168].
Однако из-за антагонизма мифепристона в отношении рецепторов прогестерона применение этого препарата в качестве антидепрессанта имеет существенные ограничения. В настоящее время изучается селективный антагонист глюкокортикоидных рецепторов Org 34517.

Антидепрессанты растительного происхождения
Наиболее глубоко исследованы антидепрессивные свойства растения Hypericum perforatum (зверобоя продырявленного). Возможно препарат обладает определенными серотонинергическими свойствами и способностью ингибировать МАО [169]. Имеются сообщения о небольшой активности зверобоя в отношении блокады ОЗ серотонина (Kasper и соавт., 1999). Несмотря на наличие некоторых противоречий в результатах исследований [170], считается, что H. perforatum можно использовать при депрессивных расстройствах лёгкой и средней степени тяжести [171-175], если после обработки растения в нем сохраняется достаточная концентрация гиперицина. В некоторых странах препарат H. perforatium уже одобрен по обозначенным показаниям.
В рандомизированных сравнительных исследованиях не было выявлено достоверных различий между препаратом H. perforatium и флуоксетином [176, 177], пароксетином [178] и сертралином [179, 180]. Непрямые сравнения препарата H. perforati и флуоксетина также не показали различий в их терапевтической активности [181]. Были продемонстрированы преимущества H. perforati перед флуоксетином [182], однако без существенной разницы терапии обоими препаратами, в сравнении с группой плацебо-контроля. Тем не менее, частота ремиссий оказалась выше у пациентов, принимавших СИОЗС [183].
Никаких достоверных различий в плане эффективности препарата H. perforatium в сравнении с имипрамином при лечении мягкой и умеренной депрессии выявлено не было [184, 185]. Показано, что препарат H. perforatum по терапевтической эффективности сравним с низкими дозами ТЦА [186, 187]. Однако доказательных выводов об эффективности зверобоя при депрессиях сделать на сегодняшний день не представляется возможным.
Исследования показали лучшую переносимость препарата H. perforatium в сравнении с СИОЗС и ТЦА [178, 183, 85]. Главным преимуществом терапии было отсутствие антихолинергических НПР, седации, нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта и сексуальных расстройств [188]. Препарат безопаснее ТЦА в отношении влияния на сердечную деятельность [189].
Увеличивается риск фотосенсибилизации [172, 90] и следует избегать сопутствующего назначения СИОЗС и ИМАО вследствии возможности лекарственных взаимодействий [169], а также комбинаций с антикоагулянтами (варфарином), ингибиторами протеаз (индинавир), цитостатиками (иматиниб, иринотекан) [191]. Потенциально опасно возможное влияние H. perforatium на кинетику средств растительного происхождения [192], например, дигоксина и циклоспорина, а также на активность оральных контрацептивов (особенно при низкодозированной оральной контрацепции).

Литература - см. http://stpr.info/archive/n3-07/n3-07_366.html



Источник: http://stpr.info/archive/n3-07/n3-07_366.html
Категория: Избранные публикации | Добавил: freelance (25.11.2011)
Просмотров: 2620 | Теги: препараты для лечения депрессий, препараты СИОЗС, препараты ТЦА, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного за | Рейтинг: 3.0/2

Яндекс цитирования