Институт клинической психиатрии и психологии

Адрес для корреспонденции: Dr. Shelton at 1500 21st Avenue, South, Suite 2200, Nashville, Tennessee.

Примечание редактора. Эта статья о лечении депрессии - одна из серии статей, вышедших под общей редакцией Charles L. Bowden, M.D. Можно присылать статьи, в которых рассматриваются большое депрессивное расстройство, биполярная депрессия, дистимия и дисфорическая мания. В статьях основное внимание должно уделяться интегрированию новых данных с целью улучшения некоторых аспектов диагностики или лечения. За более подробной информацией обращайтесь, пожалуйста, к Dr. Bowden по адресу: Department of Psychiatry, Mail Code 7792, University of Texas Health Science Center, 7703 Floyd Curl Drive, san Antonio, Texas 78229-3900; 210-567-6941. E-mail: bowdenc@uthcsa.edu

Несмотря на наличие различных методов лечения депрессии, у многих пациентов развивается неполная терапевтическая реакция, что приводит к стойкому нарушению функций. Авторы представляют эвристические правила лечения, которые отчасти основываются на результатах исследований, подтверждающих, что симптомы аффективных расстройств можно разделить на три различных компонента: соматическую тревогу, наиболее выраженную при тревожных расстройствах, например при паническом; ангедонию или недостаточную выраженность положительных эмоций, наиболее часто встречающуюся при депрессии; общий дистресс, характерный и для тревоги, и для депрессивного расстройства. Общий дистресс и соматическая тревога, по-видимому, в значительной степени модулируются серотонином, поэтому препараты, влияющие на его обмен, оказывают самое сильное действие именно на эти симптомы. С другой стороны, положительный аффект как компонент позитивно-мотивационной системы и удовлетворения зависит прежде всего от дофамина и косвенно от норадреналина. Таким образом, теоретическая новация может основываться на доминирующих резидуальных симптомах.

Серотонинергические препараты следует использовать самостоятельно или в качестве дополнительного средства для устранения симптомов дистресса. И наоборот, катехоламинергические препараты должны быть первыми в списке при лечении ангедонии и сниженной мотивации.

Депрессивные расстройства весьма распространены и нередко носят хронический характер [1, 2]. Депрессию часто считают ограниченным во времени расстройством, но у 50-85% страдающих ею людей отмечаются множественные эпизоды [3, 4], а у многих заболевание принимает хронический характер [5, 6]. Таким образом, создается колоссальное общественное бремя заболевания как с точки зрения экономики, так и с позиции страдания людей [7]. Во всем мире психические расстройства являются наиболее распространенной причиной утраты трудоспособности.

По данным Всемирной Организации Здравоохранения, в индустриально развитых странах психическими расстройствами объясняются пять из 10 основных причин утраты трудоспособности; например, униполярное большое депрессивное расстройство занимает в этом списке первое место [8-10].

Хотя различные методы лечения, например антидепрессанты или психотерапия, в значительной степени снижают тяжесть депрессии у большинства пациентов, у многих, тем не менее, наблюдаются резидуальные симптомы даже после продолжительных периодов лечения [11]. К сожалению, в отличие от таких заболеваний, как диабет или артериальная гипертензия, при которых конечная цель лечения четко определена, пациенты и клиницисты испытывают определенные затруднения в определении желаемых целей лечения депрессии и момента их достижения. Цель этой статьи - проанализировать природу расстройств настроения в их связи с симптоматическим и функциональным выздоровлением, а также предложить рабочую модель для понимания и оценки результатов лечения.

Около 10 лет назад была создана согласительная комиссия, призванная определить такие термины, как «реакция на лечение» - в типичном случае она определяется как 50%-е снижение количества баллов по Оценочной шкале депрессии Гамильтона, состоящей из 17 пунктов (Ham-D), и «ремиссия» - обычно не более семи баллов по этой же шкале [12]. Возможные показатели по Шкале Гамильтона колеблются от 0 до 52 баллов, при этом более высокие показатели свидетельствуют о более тяжелой депрессии. Ремиссию определяют как минимально выраженные симптомы по Ham-D, ко торые, как считается, не препятствуют нормальному функционированию. Последние исследования показали, что у многих пациентов, которые проходят лечение, не добиваются этого уровня восстановления, как следствие, они не полностью восстанавливают прежний уровень социального и профессионального функционирования, например возвращение к труду [7, 13]. Поэтому точная оценка резидуальной симптоматики крайне важна для лечения депрессии.

В прошлом лечение депрессии в основном находилось в компетенции психиатрических служб. Однако внедрение в течение последних 10 лет новых антидепрессантов, несомненно более безопасных и малотоксичных, позволило переместить лечение острой депрессии в первичное звено медицинской помощи. Поскольку некоторых больных удается эффективно лечить в службах первичного звена медицинской помощи, создается терапевтическое «сито», поэтому психиатрические службы в основном занимаются пациентами с терапевтически резистентным заболеванием, у которых гораздо труднее добиться полного выздоровления.

Следовательно, проблема состоит в том, что многие пациенты не достигают быстрого или полного выздоровления, и врач вынужден принимать решения, касающиеся лечения, в ситуации, когда в эмпирической литературе можно найти очень мало необходимых сведений и указаний. Данные исследований подтверждают целесообразность применения отдельных методов лечения, однако лишь несколько исследований посвящены сравнительному анализу их эффективности. В этой статье мы предлагаем врачам метод оценки резидуальных симптомов депрессии, ориентированный на повышение качества подбора лечения для того или иного симптомокомплекса.

Многомерность настроения

Весьма сложная система эмоциональных реакций описывалась ранее [17]. Однако когда эмоции наблюдаются в контексте поведенческих реакций, возникает более простая, двухфакторная модель. Для характеристики этих двух эмоционально-мотивационных систем используется множество терминов, однако первую можно определить как аппетитивную, предполагающую приближение к положительным стимулам, а вторую - как защитную, предполагающую адаптивные проявления поведения в условиях опасности [17]. Когда развивается аппетитивная или защитная поведенческая реакция, активируются и более глубинные реакции возбуждения.

Lang и коллеги [17] предлагали рассматривать тревожные расстройства как результат деятельности мотивационных структур мозга, связанных с защитной реакцией. Например, эмоциональные реакции на раздражители, вызывающие фобию, включают сильный страх и сопутствующее физиологическое возбуждение (сердцебиение и учащенное дыхание), аналогичное состоянию животных, которым предъявляется внешний угрожающий раздражитель.

Другие расстройства, например генерализованное тревожное расстройство, не настолько тесно связаны с эмоциональными и поведенческими реакциями на непосредственную угрозу. Однако избегающее поведение или заторможенность также можно рассматривать как часть условно-рефлекторной реакции страха, при которой симптомы тревоги могут возникать в предчувствии контакта с угрозой [18]. Как отмечают Lang и коллеги [18], «страх обычно представляет собой реакцию на явную угрозу…. Тревога обычно описывается как более общее состояние дистресса, более длительное, вызываемое менее очевидными причинами, приводящее к физиологическому возбуждению, но часто без организованного функционального поведения».

Взятые в более чистом виде, депрессивные симптомы включают в себя подавление эмоциональных и физиологических реакций на вознаграждающие стимулы. Таким образом, ключевой компонент депрессии - относительное снижение интенсивности стремления приближаться к вознаграждающим внешним стимулам, например к пище или к сексуальному партнеру. Некоторые экспериментальные (на животных) поведенческие модели депрессии предполагают именно такие проявления поведения [17, 18]. Таким образом, возникают три эмоциональные реакции: острое физиологическое возбуждение, характеризующееся паникой или сильным фобическим страхом, хронические тревожные реакции на предполагаемую угрозу и эмоциональная реакция на вознаграждение.

Но можем ли мы провести параллель с психопатологической симптоматикой у человека? В течение последних 15 лет было опубликовано огромное количество данных о природе регуляции настроения и о его расстройствах [19, 20]. Интерес к этой области в какой-то степени был вызван частично совпадающими симптомами депрессии и тревоги. Отмечается выраженная симптоматическая и диагностическая коморбидность тревожных и депрессивных расстройств. Кроме того, указанные расстройства отличаются сходной реакцией на лечение, например на когнитивно-поведенческую терапию или на фармакологическое лечение, в частности на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [14, 21]. Недавно проводившиеся исследования показали, что в формирование как депрессивных, так и тревожных расстройств вовлечены общие фундаментальные субстраты человеческих эмоций.

Такой взгляд подтверждается феноменологическими, генетическими и нейробиологическими данными. Явное пересечение существует и между диагностическими критериями депрессивных и тревожных расстройств [16]. Тем не менее, наблюдается и существенное слияние тревожных и депрессивных расстройств как на индивидуальном уровне (сочетание тревожных и депрессивных расстройств в разные периоды жизни человека), так и в пределах семьи [22-26].

Таблица 1. Компоненты Вопросника симптомов тревоги и нарушений настроения, которые иллюстрируют трехкомпонентную модель расстройств настроения

Исследования человеческих эмоций убедительно доказали состоятельность трехкомпонентной модели расстройств настроения и тревожных расстройств, что отражено в табл. 1. Clark и Wilson, а также их коллеги [14, 15, 19, 20] разработали Вопросник симптомов тревоги и нарушений настроения (Mood and Anxiety Symptom Questionnaire, MASQ) для оценки измерений более высокого порядка: общего дистресса; тревожного возбуждения, или соматической тревоги; ангедонии и положительных эмоций [14, 15]. Изначально вопросы отбирались на основе предшествующей теоретической и эмпирической работы над аспектом многомерности эмоций и структуры психопатологической симптоматики [19, 29].

Затем отдельные ответы подвергались факторному анализу, который четко выявил три перечисленных ранее измерения, подтверждающие трехкомпонентную модель [14]. Компоненты каждого измерения отличаются высокой перекрестной корреляцией, в то время как корреляция между измерениями сравнительно невелика.

Однако указанные три подшкалы отличаются высокой корреляцией друг с другом, например в выборке из 480 пациентов [14] r = 78 для подшкал депрессии и тревоги, а компоненты всех трех подшкал формируют более широкое измерение настроения - генерализованный дистресс. Таким образом, все три подшкалы скорее всего отражают признаки, общие для тревожных и депрессивных пациентов, а не различия между депрессивными и тревожными расстройствами. Вполне вероятно, что многие психопатологические симптомы соответствуют повышенным баллам для признаков генерализованного дистресса.

Наоборот, шкалы, которые формируют такие измерения настроения, как ангедония и соматическая тревога, отличаются большей дискриминантной валидностью. По сравнению с общим дистрессом ангедония более специфична для депрессии. Другими словами, корреляция между ангедонией и показателями депрессии обычно гораздо выше, чем корреляция между ангедонией и оценками тревоги [14]. Ангедония отражает эмоциональное измерение мотивации, энергии, а также удовольствия, которое объясняет активное приближение - в отличие от избегания - к вознаграждающим стимулам внешней среды. Мы можем легко увидеть, что подавление аппетитивных эмоций и поведенческих проявлений более специфично для депрессивных расстройств.

Как показано в табл. 1, тревожное возбуждение, проявляющееся в основном соматическими признаками тревоги, в большей степени коррелирует с показателями тревожного расстройства, особенно панического, чем с показателями депрессии [14]. Подшкала тревожного возбуждения точнее всего отображает острую реакцию страха на описанные выше специфические средовые раздражители. К подобным результатам - обнаружению корреляции между специфическими шкалами MASQ - также приходят Watson и коллеги [14]. При изучении пяти выборок пациентов и здоровых людей оказалось, что средний коэффициент корреляции между подшкалами тревоги и депрессии составил 0,69, в то время как между подшкалами тревожного возбуждения и ангедонии - всего лишь 0,34. Таким образом, подшкалы тревожного возбуждения и ангедонии обладают большей дискриминантной валидностью. Это наблюдение также подтверждает тот факт, что такое измерение настроения, как дистресс, является общим для тревожных и депрессивных расстройств.

В нескольких эмпирических исследованиях проверялась описанная трехкомпонентная модель настроения в процессе изучения пациентов, страдающих депрессивными и тревожными расстройствами. Несмотря на некоторые непредвиденные осложнения, в целом полученные результаты подтвердили достоверность модели.

Например, Brown и коллеги [16] провели факторный анализ самоотчетов большой группы пациентов, страдавших депрессивными и тревожными расстройствами. Они обнаружили, что генерализованный дистресс, измерение настроения более высокого порядка, был связан с тревожными и депрессивными расстройствами. С другой стороны, соматическая тревога была более специфична для панических атак. Положительные эмоциональные факторы в обратной пропорции распределились между депрессией и социальной фобией, заставляя предположить, что ангедония или недостаточно выраженные положительные эмоции связаны с симптомами, которые ассоциируются как с депрессией, так и с избегающим поведением, свойственным социальной фобии. Результаты нескольких дополнительных исследований также подтверждают трехкомпонентную модель Watson, Clark и их коллег [20].

Трехкомпонентная модель имеет эвристическое значение для исследователей и врачей. Во-первых, она помогает учесть симптомы, являющиеся общими для тревоги и депрессивных расстройств. Высокие уровни дистресса можно рассматривать как отражение общего комплекса признаков тревоги и депрессии, в то время как ангедония и соматическая тревога отражают уникальные аспекты соответственно депрессии и панических расстройств. Тот факт, что симптомы дистресса представляют собой общие или пересекающиеся признаки тревоги и депрессии, совпадает с представлением об этих симптомах как о континуальных, а не категориальных элементах психопатологии [14, 30].

Во-вторых, трехкомпонентная модель важна для врачей и ученых, которые заинтересованы в улучшении результатов лечения. Если такие измерения депрессии, как генерализованный дистресс и ангедония, можно отделить друг от друга, изменения в одном из них не обязательно будут мощным предиктором изменений в другом. Другими словами, у страдающего депрессией пациента ослабление выраженности отрицательного аффекта возможно без сопутствующего улучшения настроения. Таким образом, подчеркивается значимость раздельной и полной оценки указанных измерений депрессии, а также использования методов лечения, нацеленных на то или иное измерение.

Одной из причин того, что количественные показатели (полученные, например, с использованием MASQ) важны для оценки результатов лечения, является высокий уровень взаимной корреляции типичных оценок тревожных и депрессивных расстройств [15]. Лица либо с тревогой, либо с депрессией демонстрируют одинаково повышенный уровень симптоматики по показателям оценочных шкал как тревоги, так и депрессии, например по HAM-D и Оценочной шкале тревоги Гамильтона.

Вполне возможно, что многие шкалы для оценки степени выраженности депрессии и тревоги содержат множество вопросов, касающихся общего дистресса, и поэтому с их помощью нельзя дифференцировать измерения настроения. Следовательно, доказательства симптоматического улучшения, основанные на полученных с использованием таких инструментов показателях, как раз и отражают уменьшение выраженности симптомов генерализованного дистресса, общих и для тревоги, и для депрессии.

Измерения настроения и реакция на антидепрессанты

Более того, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и модуляторы серотониновых рецепторов - например, миртазапин и нефазодон - редуцируют симптомы тревоги и панических расстройств [35] у людей, а у животных подавляют поведение, связанное с тревогой [32]. В совокупности эти данные подтверждают, что серотонин играет важную роль в модуляции реакций дистресса и соматической тревоги. Учитывая рассуждения Petty и коллег [30], такая роль может отражать тот факт, что серотонин участвует в более обширных процессах поддержания эмоционального и поведенческого гомеостаза в стрессовых условиях.

Данные этих наблюдений отличаются от результатов, полученных при применении трициклических антидепрессантов, которые, как правило, действуют через комбинированные серотонин- и норедранергические механизмы, влияя на широкий спектр симптомов, включая те, которые связаны с дистрессом и аппетитивной мотивацией [39]. Если учитывать трехкомпонентную модель, то такие результаты предполагают, что СИОЗС снижают уровень общего дистресса и тревожного возбуждения и не влияют на ангедонию, возможно, они даже немного усугубляют течение этих симптомов. Такой вывод подчеркивает важность оценки влияния лекарственных препаратов на конкретные компоненты депрессии.

В качестве предостережения мы хотим добавить, что, несмотря на сильную корреляцию между серотонинергическими функциями и подавлением общего дистресса и отрицательного аффекта, специфичность такой связи остается неясной. Как подчеркивают некоторые авторы [40, 41], альтернативный подход заключается в том, что основные ингибиторные действия серотонина сводятся к модуляции как отрицательного, так и положительного аффекта. В соответствии с этим взглядом Zald и Depue [41] в ходе недавно проводившихся исследований обнаружили, что среди здоровых добровольцев максимальная реакция пролактина на введение d,l-фенфлурамина (агонист серотонина) как мера реактивности серотонинергической системы отрицательно коррелировала с показателями ежедневной оценки отрицательных (r = -0,42) и положительных (r = -0,47) эмоций. Эти данные совпадают с представлением о роли серотонина, рассматриваемой в более широком контексте эмоциональной регуляции. Такая регуляция обычно обозначается как эмоциональные ограничения, т. е. подавление как положительных, так и отрицательных эмоций, равно как и других когнитивных и аффективных процессов [40]. Приведенные данные вносят некоторую сумятицу в представление о точном влиянии СИОЗС на конкретные симптомы депрессии.

Однако учитывая описанные выше два противоположных мнения о действиях серотонина или лекарственных препаратов, например СИОЗС, - а именно то, что они оказывают относительно избирательное действие на отрицательный аффект либо подавляют и отрицательные, и положительные эмоции, - СИОЗС не должны быть препаратами выбора, если основной целью является лечение ангедонии и усиление положительного аффекта. Подавление и положительных, и отрицательных эмоций серотонином объясняет «уплощенность» настроения, которая наблюдается у некоторых пациентов, принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Результаты многочисленных фундаментальных исследований позволяют предположить, что в основе тревоги лежат норадренергические механизмы [42-46]. Установлено, что норадренергические препараты также снижают выраженность симптомов панического расстройства [47, 48], возможно, через влияние на активность голубоватого места [45]. Однако исследование Pohl и коллег [49] показало, что, несмотря на наличие противопанических свойств у антидепрессанта дезипрамина, после его приема у пациентов, страдающих паническим расстройством, усиливались отдельные побочные симптомы, связанные с тревогой (например, невротическое дрожание). Кроме того, было установлено, что противотревожное действие имипрамина при лечении генерализованного тревожного расстройства оказалось обратно пропорциональным концентрации метаболита дезипрамина [50]. Таким образом, норадренергические препараты могут приводить к конкретным положительным результатам при лечении пациентов, страдающих паническим расстройством, хотя при кратковременном применении они несколько усугубляют симптомы тревоги.

Напротив, некоторые авторы полагают, что положительный аффект в большей степени зависит от активности катехоламиновой системы, особенно от обмена дофамина [51]. Depue и коллеги [52] показали, что положительные эмоции связаны с дофаминергической активностью, особенно со снижением концентрации пролактина и увеличением частоты спонтанных миганий в ответ на применение бромокриптина - агониста дофаминовых рецепторов. Получены данные, подтверждающие, что указанные изменения отражают функциональную активность дофаминергической системы, которая, возможно, является результатом связей между признаком положительных эмоций и чувствительностью постсинаптических дофаминовых рецепторов. Это, в свою очередь, совпадает с имеющимися представлениями о взаимосвязи дофамина и мозговой системы вознаграждений.

Однако, как считают Salamone и коллеги [11], дофаминергическая активность проявляется не столько в приятных переживаниях, сколько в формировании поведения, позволяющего достигать таких переживаний. Например, антагонисты дофаминовых D2-рецепторов (например, пимозид и галоперидол) не уменьшают приятных переживаний при их низкой «цене», т. е. когда препятствия для их получения отсутствуют. Однако вследствие снижения дофаминергической активности - например, в nucleus accumbens - у крыс уменьшается стремление преодолевать препятствия с целью получения пищи. Следовательно, дофамин, как оказывается, более тесно связан с целенаправленным поведением, отражающим повышенную аппетитивную мотивацию, чем с удовольствием получения вознаграждений как таковых [11].

На основании приведенных данных можно ожидать, что фармакологические препараты или другие биологические манипуляции, влияющие на дофаминергическую систему, в большей степени будут воздействовать на ангедонию. В совокупности эти данные позволяют сделать вывод, что серотонин более важен для модуляции реакции страха (например, общего дистресса), тогда как дофамин более тесно связан с ангедонией или, конкретнее, с низкой мотивацией.

Механизмы действия антидепрессантов

Механизмы действия известных антидепрессантов включают усиление передачи моноаминов (например, серотонина, норадреналина и дофамина), а также антагонистическое взаимодействие с серотониновыми рецепторами [53]. Первый класс включает блокаторы обратного захвата, такие как трициклические препараты и СИОЗС, ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), а также 2-рецепторов, который вызывает высвобождение имиртазапин, антагонист норадреналина, и серотонина. Последний класс включает антагонисты 5-НТ2-рецепторов (нефазодон, тразодон) и миртазапин, который так же блокирует 5-НТ3-рецепторы. Следовательно, непосредственный механизм действия всех доступных на сегодня антидепрессантов предполагает регуляцию синаптической передачи через моноаминовую систему.

Многие лекарственные препараты отличаются относительно избирательным действием на одну из моноаминергических систем. Например, СИОЗС в основном действуют на обмен серотонина, а ребоксетин и дезипрамин - на обмен норадреналина. Однако прежде чем предполагать истинную избирательность действия указанных препаратов, следует помнить о том, в центральной нервной системе моноамины используются одновременно и отчасти в одних и тех же подсистемах [54]. Другими словами, моноамины регулируют друг друга. Так, в системах переднего мозга и норадреналин, и селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН) увеличивают высвобождение и дофамина, и серотонина [55].

Влияние СИОЗН на серотонин и дофамин можно 1-рецепторы, можетобъяснить тем фактом, что норадреналин, действуя через вызывать высвобождение указанных нейротрансмиттеров [54]. Однако кроме того, белок, переносчик норадреналина (сайт обратного захвата), обладает выраженным аффинитетом к обратному захвату дофамина [56]. Таким образом, СИОЗН являются также ингибиторами обратного захвата дофамина. Описанная модель подтверждается данными Karson [57] о том, что частота спонтанных миганий (как уже сообщалось, показатель активности дофаминовых систем переднего мозга) возрастала среди страдающих депрессией пациентов, которым назначали трициклические антидепрессанты. Таким образом, ожидается, что усиление нор-адреналиновой передачи - блокадой обратного захвата или замедлением метаболизма норадреналина за счет блокады моноаминоксидазы - должно повышать не только уровень возбуждения за счет норадреналиновых механизмов [58], но и мотивацию к получению вознаграждений благодаря воздействию на дофаминергические системы.

Взаимодействие серотонина с норадреналином и дофамином еще более многообразное, что связано со сложностью системы серотониновых рецепторов (в сравнении с катехоламиновой системой). Например, было показано, что серотонин и усиливает, и тормозит дофаминергическую активность лобной коры и nucleus accumbens в зависимости от того, какой подтип серотонинового рецептора активируется [21]. Ингибирование дофамина серотонином - прежде всего через 5-НТ2С-рецепторы [59-61] - может объяснить, почему селективные ингибиторы обратного захвата серотонина с высокой избирательностью действия снижают высвобождение дофамина в лобной коре или в nucleus accumbens [62, 63] и ослабляют стремление у животных к получению награды [64-66].

Это действие препаратов может проявляться одновременно с действием, вызывающим уплощение аффекта у некоторых пациентов, что подтверждает наличие связи между серотонином и снижением активности дофамин¬ергических систем, как это описано Depue и коллегами [40]. В клиническом плане важно помнить, что не у всех пациентов, получающих СИОЗС, будет отмечаться уплощение аффекта. Однако наши наблюдения показывают, что нередко причиной неудачи лечения одним из описываемых препаратов является отсутствие положительных сдвигов именно в ангедонии, переживаемой многими пациентами, страдающими депрессией.

Терапевтическая эвристика

Несомненно, депрессия является серьезным заболеванием, приводящим к нарушению функционирования в не меньшей, а возможно, и в большей степени, чем другие расстройства [7, 67]. Более того, как мы убедились, простое редуцирование симптомов заболевания не приводит к полному функциональному восстановлению. Мы считаем, что вполне возможно разделить симптомы депрессии на два сравнительно независимых конструкта - общий дистресс и ангедонию. Разделяя симптомы на группу связанных с тревогой симптомов (страх, отрицательные навязчивые переживания и тревожное настроение) и группу симптомов сниженного чувства удовольствия и низкой мотивации, мы получаем теоретическую модель для оценки адекватности реакции на лечебные вмешательства и для определения дальнейших шагов в лечении.

Как отмечалось, шкалы для оценки депрессии обычно больше отражают такое измерение настроения, как общий дистресс [15], за счет другого измерения - положительного аффекта. Такие оценочные инструменты, как Шкала социальной адаптации (Social Adaptation Scale, SAS) [67] и Шкала самооценки социальной адаптации (Social Adaptation Self-Evaluation Scale, SASE) [68], полезны для некоторых врачей при оценке резидуальных нарушений в таких значимых для социальной деятельности сферах, как, например, работа, домашнее хозяйство и выполнение родительских обязанностей. Можно считать, что эти сферы функционирования, в свою очередь, связаны с таким измерением, как положительные эмоции-высокий уровень мотивации.

Stahl [69] в недавно проведенном исследовании предложил как альтернативу этим довольно сложным оценочным инструментам простой клинический метод оценки функционального результата лечения.

Следует задать вопрос: «В каких трех важных событиях в своей жизни вы проявляете активность, когда здоровы, и не проявляете при депрессии или тревоге?». Оценка названных пациентом событий в течение определенного времени может дать простую, но эффективную оценку результата функционирования, связанного с мотивацией.

Частота реакций на лечение, т. е. вероятность того, что состояние пациента изменится в лучшую сторону по сравнению с исходным уровнем, не слишком различается при применении различных антидепрессантов. Однако частота случаев ремиссии - или полного выздоровления - варьируется в зависимости от принимаемого антидепрессанта. В частности, при использовании трициклических антидепрессантов в терапии пациентов, страдающих тяжелыми формами депрессии (особенно меланхолией), удается достичь ремиссии гораздо чаще, чем при лечении СИОЗС [70-72]. Более того, было продемонстрировано, что венлафаксин незначительно, но достоверно чаще по сравнению с СИОЗС вызывает ремиссию [73].

В недавно проведенном анализе всех клинических испытаний, в которых сравнивали венлафаксин с СИОЗС (флуоксетином, пароксетином и флувоксамином), Thase и коллеги [73] обнаружили частоту ремиссий на уровне 45% в группе пациентов, принимавших венлафаксин, по сравнению с 35% в группе принимавших СИОЗС и 25% - в группе плацебо. Различие между этими препаратами некоторые авторы объясняют комбинированным действием на серотонин и норадреналин [69], хотя это утверждение спорно [74]. Учитывая представленные в статье данные, можно рассчитывать, что комбинирование серотонинергических и норадренергических механизмов действия расширяет влияние антидепрессантов благодаря воздействию на обе группы симптомов - связанные с усилением удовольствия и поиска удовольствий в окружении и связанные с переживанием дистресса.

Такую точку зрения подтверждает то, что комбинирование норадренергического антидепрессанта (например, дезипрамина [75] или бупропиона [76, 77]) с СИОЗС усиливает антидепрессивный эффект при лечении пациентов, которым раздельное назначение указанных препаратов не помогло. Это несомненно свидетельствует о том, что состояние некоторых пациентов, страдающих депрессией и не реагирующих на препарат одной группы, может существенно измениться при лечении комбинацией серотонина и норадреналина, что, в свою очередь, предполагает возможность достижения более глубокого влияния как на симптомы дистресса, так и на признаки положительной мотивации.

Становится ли некоторым пациентам лучше после лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина? Один из возможных ответов таков: улучшается состояние пациентов с атипичной депрессией. Для этого подтипа депрессии характерны обратимые вегетативные симптомы: гиперсомния, гиперфагия, постоянная усталость и увеличение массы тела.

К другим выраженным признакам атипичной депрессии можно отнести тревогу и положительную реактивность настроения, т. е. склонность к кратковременному улучшению настроения после положительного переживания [78-80]. Было показано, что пациенты с атипичной депрессией лучше реагируют на ИМАО, чем на трициклические антидепрессанты [78]. Результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют о том, что эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина также превышает эффективность трициклических антидепрессантов [81] и практически такая же, как у ИМАО [82]. С другой стороны, последнее крупное клиническое испытание показало, что эффективность имипрамина и флуоксетина превышает эффективность плацебо и практически одинаковая у обоих препаратов [83]. Как отмечалось, дезипрамин, наиболее «чистый» норадренергический метаболит имипрамина, на самом деле снижает противотревожное действие имипрамина у пациентов, страдающих тревожным расстройством [50]. Следовательно, положительное влияние имипрамина на тревогу опосредуется через серотонинергические механизмы [50].

В подтверждение участия серотонина в механизмах развития дистресса при атипичной депрессии McGrath и коллеги [48] продемонстрировали, что гепирон, частичный агонист 5-НТ1А-рецепторов, сходный с противотревожным препаратом буспироном, намного превосходил плацебо в группе пациентов с атипичной депрессией. Частота положительной реакции составляла соответственно 62 и 20%. В совокупности эти данные доказывают, что серотонинергические антидепрессанты, включая СИОЗС, ИМАО и, возможно, имипрамин и гепирон, вызывают положительные изменения при атипичной депрессии.

В целом эти данные свидетельствуют о том, что меланхолия, для которой характерны ярко выраженные соматические симптомы и стойкая ангедония, лучше реагирует на норадренергические (или на смешанные норадренергические и сеоротонинергические) препараты. Тревога же и реактивное эмоциональное расстройство в большей степени поддаются воздействию серотонинергических препаратов. Приведенные доказательства могут стать основой для создания теоретической модели лечения депрессии.

При лечении резистентных форм депрессии ключевой вопрос такой: «Какой следующий шаг?». Есть множество возможностей, включая использование других типов монотерапии и добавления других препаратов. Недавно был опубликован достаточно полный обзор таких методов [85-88]. Если депрессия разрешилась не полностью, то какие симптомы остаются? Хотя у многих пациентов наблюдаются резидуальный дистресс и ангедония, нередко один из этих симптомов все же преобладает.

Liеbowitz [89] полагал, что депрессия с выраженной тревогой или атипичными симптомами хорошо лечится такими серотонинергическими препаратами, как ИМАО или СИОЗС. Как отмечалось, серотонинергические препараты могут быть более предпочтительными при симптомах дистресса, а при некоторых обстоятельствах они существенно ухудшают течение симптомов, относящихся к сфере удовольствия и мотивации. С другой стороны, учитывая эффективность трициклических антидепрессантов именно при меланхолии, катехоламины (норадреналин и дофамин) в такой ситуации могут быть более предпочтительными.

Хотя мы не можем провести абсолютную дихотомию, описанные наблюдения могут стать основой для принятия решений о дальнейшем лечении. Новизна же состоит в том, что при преобладании резидуальных симптомов дистресса первым шагом должно быть фармакологическое воздействие на серотонинергическую систему. Если же налицо отсутствие аппетитивной мотивации, следует отдать предпочтение катехоламинам, как показано в табл. 2. Даже если в аппетитивной мотивации дофамин играет важную роль, взаимодействие между норадреналин- и дофаминергической системами позволяет предположить, что препараты, влияющие на обмен норадреналина, косвенно повлияют и на дофаминовые системы.

Как отмечалось, многие антидепрессанты оказывают действие через серотониновые механизмы, поэтому выбирая антидепрессант, блокирующий обратный захват серотонина или являющийся антагонистом серотониновых рецепторов, можно рассчитывать на редуцирование симптомов дистресса [53]. Однако методы добавления других препаратов, которые усиливают действие серотониновых систем, могут быть полезны в тех случаях, когда в клинической картине доминируют симптомы ди¬стресса. Поэтому при лечении пациентов с высоким уровнем дистресса может быть целесообразным переход к более мощному серотонинергическому препарату или использование потенцирующего препарата, например лития [90-92] и буспирона, серотонинергические эффекты которых известны.

Таблица 2. Терапевтическая эвристика для прогнозирования лечебных эффектов на основе механизма действия лекарственных препаратов

1 Клинический эффект ингибирования обратного захвата дофамина этими препаратами не известен.

У многих пациентов отмечаются резидуальные симптомы, имеющие отношение к уровню энергетического потенциала и аппетитивной мотивации. Для таких пациентов наша модель предполагает использование катехоламинергических антидепрессантов в качестве монотерапии. Однако могут быть полезны и препараты, оказывающие потенцирующее действие посредством катехоламинергических механизмов, например дезипрамин и бупропион [94, 95], или психостимуляторы, например метилфенидат и метамфетамин [96], в комбинации с серотонинергическими препаратами. Недавно было продемонстрировано, что атипичные антипсихотические препараты оказывают потенцирующее действие в комбинации с СИОЗС, назначаемыми для лечения группы пациентов, страдающих терапевтически резистентной непсихотической формой монополярной депрессии [97].

Например, Ostroff и Nelson [98] сообщили, что добавление рисперидона к СИОЗС повышало эффективность лечения у восьми пациентов, страдающих терапевтически резистентной формой депрессии. Shelton и коллеги [97] провели клиническое испытание, в котором изучалась эффективность добавления оланзапина к флуоксетину в лечении пациентов, страдающих терапевтически резистентной депрессией. Ни СИОЗС, ни СИОЗН не привели к улучшению состояния участников этого испытания, поэтому им назначили флуоксетин в повышающейся дозе (от 40 до 60 мг/сутки). Пациентов, состояние которых не изменилось, случайным образом распределили в три группы: первая получала флуоксетин и плацебо, вторая - от 5 до 20 мг/сутки оланзапина и плацебо, а третья - комбинацию флуоксетина и оланзапина.

Комбинированное лечение вызвало быструю терапевтическую реакцию, которая сохранялась почти у половины пациентов в течение 16 недель наблюдения после прекращения лечения, чего не наблюдалось в других группах.

В аналогичном исследовании Zhang и коллеги [99] продемонстрировали, что при назначении комбинации флуоксетина с оланзапином или рисперидоном у крыс отмечалось выраженное повышение концентрации дофамина и норадреналина в лобной коре; при этом концентрация серотонина не изменялась. Эти данные свидетельствуют о том, что комбинированное лечение может способствовать редуцированию резидуальных признаков недостаточности энергии и аппетитивной мотивации.

Не стоит лишний раз подчеркивать, что фармакотерапия должна оставаться основным методом лечения терапевтически резистентной депрессии. Также подтвердилась эффективность психотерапевтических методов, особенно когнитивно-поведенческой и межличностной терапии, в лечении депрессии. Несомненно, психотерапия должна дополнять лечение пациентов, не достигающих полной ремиссии при лечении антидепрессантами. В ходе недавно проводившегося исследования было показано, что адаптация когнитивной модели, названной методом когнитивно-поведенческого анализа, оказалась эффективной в комбинации с антидепрессантами при лечении пациентов, страдающих хронической депрессией.

Учитывая разнообразие вариантов психофармакологического и психотерапевтического лечения в современном мире, для большинства пациентов, страдающих депрессией, выздоровление, вероятно, является вполне реальной целью. Однако у нас должны быть инструменты, позволяющие узнать, что мы не достигли цели, и спланировать последующие шаги. Мы надеемся, что данная статья поможет нашему движению в этом направлении.

Важно помнить, что мы описали всего лишь рабочую модель и что в некоторых случаях может быть полезно назначение лития для лечения пациентов с признаками анергии и дезипрамина при лечении тревожных состояний. Многие исследования по изучению характеристик настроения, приведенные в данной статье, проводились в группах здоровых добровольцев и в группах пациентов исследовательских клиник.

Следовательно, результаты не слишком надежно экстраполируются. Более того, приведенная модель не предполагает необходимости изменения лечения пациента, состояние которого улучшается, независимо от изначальных симптомов. Тем не менее, при современном уровне наших знаний описанный теоретический подход может быть полезным при планировании первых этапов лечения. Вполне вероятно, что в будущем возникнет понимание более сложных отдельных фенотипов аффективных расстройств, что позволит выбрать более эффективное лечение.

Выражения признательности

ЛИТЕРАТУРА - см. здесь